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計算生物學所研究揭示人類疾病基因的特征

上海生命科學研究院2011年12月30日 11:00 點擊:1070

12月21日,國際著名學術期刊Human  Molecular  Genetics在線發表了中科院上海生命科學研究院計算生物學所徐書華研究員和金力教授研究組的最新研究成果A  Systematic  Characterization  of  Genes  Underlying  both  Complex  and  Mendelian  Diseases。該研究系統分析了人類疾病相關基因的特征并與其他各類基因進行了全面比較,研究結果對于認識人類疾病基因的特性,了解致病遺傳變異的產生、基因組分布、自然選擇和進化機制,以及理解疾病基因表達和調控網絡模式有重要理論意義,對研究復雜疾病的實驗設計具有參考價值和指導性。



傳統上,遺傳類疾病可以分為罕見的孟德爾遺傳?。∕endelian  Diseases)和較常見的復雜疾?。–ommon  Diseases  or  Complex  Diseases)。孟德爾遺傳病往往由單基因控制,在人群中的發病率很低,表現出很強的家族聚集性,如鐮刀性貧血、白化病、色盲、苯丙酮尿癥、血友病、短指癥等。導致孟德爾遺傳病的單基因變異效應較強,這些疾病在家系傳遞中遵循孟德爾遺傳定律。這類疾病基因也基本上都是通過基于家系數據的連鎖分析(Linkage  Analysis)鑒定出來的。復雜疾病往往受多個基因控制,在人群中發病率高,因而也稱常見疾病,如癌癥、高血壓、糖尿病、哮喘、精神分裂癥等。復雜疾病是在多種因素的共同作用下發生的,其遺傳模式復雜,不遵循典型的孟德爾遺傳定律,每個基因變異的效應很弱,受人群和個體整體的遺傳背景影響很大,這類疾病基因主要是通過關聯研究(Association  Study)鑒定出來的。近幾年大量的全基因組關聯研究(GWAS)已經發現大量與復雜疾病相關的基因和遺傳變異。



然而,該研究通過對目前最新的孟德爾遺傳病基因數據庫和復雜疾病基因數據庫進行對比分析,發現孟德爾遺傳病基因和復雜疾病基因并不像通常分類那樣界限分明。相反地,在兩類疾病基因存在大量的重疊,即與兩類疾病共同關聯的基因(姑且稱之為雙聯基因),而且比基于統計學隨機假設的預期數目多出8倍。為了闡明這類雙聯基因的特征,該研究對已知的人類基因按照功能重要性和與疾病的關系進行分類,除了雙聯基因,還有必需基因(Essential  Genes),單基因疾病基因(去除與復雜疾病相關基因),復雜疾病基因(去除與單基因疾病相關基因)和其它基因,并進行了系統的比較分析。



該研究發現雙聯基因和復雜疾病基因都受到了近期的正向自然選擇,而必需基因和單基因疾病基因受到較強的負向選擇。對物種間差異數據分析表明,必需基因總是最保守,這支持必需基因在長期的進化史中總是受到最強的負向選擇;而雙聯基因在保守性上排在第二位,提示其在進化中也受到較強的負向選擇。



同時,該研究也比較了各類基因在基因表達模式、基因結構、蛋白蛋白相互作用和群體分化等方面的差異。研究人員根據這些分析結果推測,雙聯基因的很多特征和它們在復雜疾病和單基因疾病中的雙重作用相關。



該研究是第一個對雙聯基因特征進行系統分析的研究,結果同時也對其它四類基因的特征有新的認識。比如,該研究發現很多復雜疾病基因落在拷貝數變異區域(Copy  Number  Variations,  CNVs),表明拷貝數變異可能在很多種復雜疾病的遺傳因素中起著重要作用??截悢底儺愒诓煌惢蝾愋椭械母患治鲆仓С蛛p聯基因同時受到較強的正選擇與負向選擇。



該工作由博士生靳文菲、秦鵬飛和樓海一在導師金力教授和徐書華研究員的指導下共同完成。該研究工作得到了國家自然科學基金委、上海市科委、中國科學院、德國馬普學會、香港王寬誠教育基金會等多項基金的資助。

 

(來源: 上海生命科學研究院 )


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