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病毒性肝炎的基礎知識及實驗室檢查表現

互聯網2008年5月21日 10:18 點擊:2788

病毒性肝炎的基礎知識及實驗室檢查表現

 

病毒性肝炎是由多種病毒引起的常見傳染病,具有傳染性強、傳播途徑復雜、流行面廣,發病率較高等特點。該類疾病臨床上主要表現為食欲減退、乏力、惡心、嘔吐、肝腫大及肝功能損害,部分病人可出現黃疸和發熱。還有一些患者可出現蕁麻疹、關節痛或上呼吸道癥狀。我國是個肝炎大國,僅慢性乙型肝炎病毒感染者就達1.2億。而且慢性乙型肝炎病程遷延,如有及時進行治療,將會發展為肝硬化甚至肝癌,嚴重危害人類健康。

病毒性肝炎的病原體主要是甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒

(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)等,除了這些病原體外,還有一些其它病原也可導致肝炎,如近期美國報道的GB型病毒性肝炎,日本的X型病毒性肝炎均屬第7種新發現或尚待公認的新型毒株。我國北京最近發現第7種病毒性肝炎即庚型病毒性肝炎,其病原學特性與臨床特征等,均有待廣大醫學科研工作者進一步深入研究。

病毒性肝炎的臨床表現

潛伏期:甲型肝炎一般為2~6周,平均1個月左右;乙型肝炎一般為6周~6個月;丙型肝炎為2~26周,平均7.4周。血制品引起的和醫院內傳播的丙型肝炎潛伏期較短,一般為7~33天,平均為19天。

病毒性肝炎根據黃疸的有無、病情的輕重和病程長短,臨床上可分為急性肝炎(黃疸型和無黃疸型)、慢性肝炎(遷延性和活動性)、重癥肝炎(急性和亞急性)和淤膽型肝炎。

(一)急性肝炎

1.急性黃疸型肝炎

病程約2~3個月,以甲型肝炎為多見,其病程分黃疸前期、黃疸期及恢復期。

⑴黃疸前期:多數起病緩慢,可有畏寒發熱,主要表現為乏力、食欲減退、惡心嘔吐、肝區脹痛、腹脹、便秘或腹瀉等。某些病例有明顯的上呼吸道癥狀,類似感冒。本期體征不顯著,部分病例有淺表淋巴結腫大。于本期末小便顏色加深,繼而鞏膜及皮膚先后出現黃染。

⑵黃疸期:鞏膜、皮膚出現黃染,約1周左右達高峰,部分病人短期內可出現肝內梗阻性黃疸的臨床表現,黃疸日益加深,皮膚搔癢,大便呈淡灰白色,肝多腫大,質地充實有壓痛、叩擊痛。約10%的病人脾腫大。肝功能檢查有明顯異常,本期病程2~6周左右。

⑶恢復期:此時黃疸和其他癥狀逐漸消退,精神食欲明顯好轉,肝脾逐漸回縮,肝功能漸趨正常。有些病人口苦、肝區痛、腰背酸困、腹脹等癥狀遷延較久。本期病程2~16周,平均一個月左右。

2.急性無黃疸型肝炎

本型較黃疸型炎多,大多緩慢起病。主要癥狀為乏力、食欲不振、腹脹、肝區疼痛,部分病人有惡心嘔吐、頭昏頭痛,可有發熱和上呼吸道癥狀。多數病例肝腫大并有壓痛,叩擊痛,偶有脾腫大。肝功能損害不如黃疸型顯著。一部分病例并無明顯癥狀,于體檢時發現肝大,肝功能異?;騂BV標志陽性等。本型病程長短不一,大多于3~6月內恢復健康;但部分病例病情遷延,轉為慢性,見于乙型肝炎和丙型肝炎。

(二)慢性肝炎

1.慢性遷延性肝炎 急性肝炎病人遷延不愈,病程超過半年,有乏力、食欲不振、肝區隱痛、腹脹等癥狀,肝功能輕度異常,或反復波動。以上情況可持續數月至數年。

2.慢性活動性肝炎 癥狀和體征持續1年以上,除有乏力、食欲不振、腹脹、肝區痛等常見癥狀外,還可出現肝外多臟器損害的癥狀,如關節炎、腎炎、結腸炎、甲狀腺炎、心肌炎、胸膜炎及眼口干燥綜合征等。其中以關節炎和慢性腎炎多見。肝脾多腫大,常有壓痛和質地改變,肝功能持續異常,或有明顯波動,部分病人有皮膚黝黑,進行性脾腫大、蜘蛛痣、肝掌等表現。由于慢活肝的臨床與肝臟病理變化的嚴重程度不一定呈平行關系,有時肝臟病變很顯著而臨床表現和肝功能改變并不明顯,此種情況在輸血后丙型肝炎較常見,而乙型及丁型肝炎引起的慢活肝患者,其臨床表現往往較典型和嚴重。

慢性肝炎分為慢性遷延性肝炎(CPH)及慢性活動性肝炎(CAH)兩型,若對慢性肝炎患者進行肝活檢病理檢查,應根據1994年世界消化疾病學術會議上國際專家小組提出的建議,將慢性肝炎的診斷命名為:

①慢性乙型肝炎:由HBV感染所致的肝炎,持續6個月或以上,可發展為肝硬化并存;

②慢性丙型肝炎:由HCV感染所致的肝炎,持續6個月以上,可發展為肝硬化或與肝硬化并存;

③慢性丁型肝炎:由HDV感染所致的肝炎,合并于HBV感染持續6個月或以上,可發展為肝硬化或與肝硬化并存;

④慢性病毒性肝炎:由未定或未知病毒所致的肝炎,持續6個月或以上;

⑤慢性肝炎:未確定是病毒性或自身免疫性,肝炎持續6個月或以上,可能由肝炎病毒所致或與自身免疫有關,但無法區分此二者。此外,再根據Knodell的組織學活動度指數(HAI)肝臟病理計分法來表示肝臟炎癥活動度和纖維化程度,最后將以上各型慢性肝炎分為輕度、中度和重度。以上制定的方案在國內第五次全國傳染病與寄生蟲病學術會議上(1995年5月)作了討論,并建議各地參照此方案通過實踐加以補充和修改。

(三)重癥肝炎

1.急性重癥肝炎(暴發型肝炎)

通常以急性黃疸型肝炎起病,病情在10天內迅速惡化,并出現下列癥狀:

①黃疸迅速加深;

②明顯出血傾向;

③肝萎縮,可有肝臭;

④神經系統癥狀有煩躁、譫妄、定向力和計算力障礙,嗜睡以至昏迷,多數病人有腦水腫;

⑤肝腎綜合征,尿少、尿閉及氮質血癥等。肝功能損害嚴重,血清膽紅素在171μmol/L以上,凝血酶原時間顯著延長,血清膽堿酯酶、膽固醇及膽固醇酯降低等?;颊叱:喜⑾莱鲅?、腦水腫、感染及急性腎功能衰竭而死亡。病程一般不超過10~14天。

2.亞急性重癥肝炎 臨床癥狀與急性重癥肝炎相似,但病程超過10天,主要癥狀有黃疸進行性加深、出血傾向、腹水、肝縮小、煩躁或嗜睡、高度乏力,以及明顯的食欲減退和頑固的惡心嘔吐等。本型亦可因發生肝昏迷、肝腎綜合征而死亡,或發展成壞死后肝硬化。

(四)瘀膽型肝炎

臨床上以梗阻性黃疸為主要表現,有乏力、皮膚瘙癢、肝腫大、大便呈灰白色,但消化道癥狀較輕。肝功能示直接膽紅素、AKP、γ-GT、膽固醇增高,血清轉氨酶輕度升高或近于正常,黃疸可持續數月至1年以上,大多數病人可恢復,僅少數發展為膽汁性肝硬化。

并發癥

肝炎是一種全身性疾病,病毒除侵犯肝臟外,還可侵犯其他器官,如HBV標志可在腎、胰、骨髓、甲狀腺等組織中找到。常見并發癥有關節炎(12%~27%),腎小球腎炎(26.5%),結節性多動脈炎等。應用直接免疫熒光法及電鏡檢查,發現關節滑膜上有HBV顆粒。血清HBsAg持續陽性的膜性腎小球腎炎患者,腎活檢腎小球組織中曾發現有HBcAg沉積。本院對180例腎小球腎炎患者作腎穿刺檢查,發現腎內有HBcAg沉積者33例(18.3%)。并發結節性多動脈炎者的病變血管壁上可見HBcAg、IgG、IgM、C3等組成的免疫復合物沉積。少見的并發癥有糖尿病、脂肪肝、再生障礙性貧血、多發性神經炎、胸膜炎、心肌炎及心包炎等,其中尤以糖尿病和脂肪肝值得重視。少數患者可后遺肝炎后高膽紅素血癥。



實驗室檢查

(一)血常規檢查

白細胞總數正?;蛏缘?,淋巴細胞相對增多,偶有異常淋巴細胞出現。重癥肝炎患者的白細胞總數及中性粒細胞均可增高。血小板在部分慢性肝炎病人中可減少。

(二)肝功能試驗 肝功能試驗種類甚多,應根據具體情況選擇進行。

1.膽紅素定量試驗

黃疸型肝炎上述指標均可升高。尿檢查膽紅素、尿膽原及尿膽素均增加。

2.血清酶測定 常用者有谷丙轉氨酶(ALT)及谷草轉氨酶(AST),血清轉氨酶在肝炎潛伏期、發病初期及隱性感染者均可升高,故有助于早期診斷。業已證實AST有兩種,一為ASTs,存在于肝細胞質中,另一為ASTm,存在于肝細胞淺粒體中。當肝細胞廣泛壞死時,血清中ASTm增高,故在重癥肝炎時以ASTm增加為主。由于ASTm的半衰期短于ASTs,故恢復也較早,急性肝炎中ASTm持續升高時,有變為慢性肝炎可能。慢性肝炎中ASTm持續增高者,應考慮為慢性活動性肝炎。血清轉氨酶除在各型病毒性肝炎活動期可增高外,其他肝臟疾?。ǜ伟?、肝膿腫、肝硬化等)、膽道疾病、胰腺炎、心肌病變、休克、心力衰竭等,均可有酶值的升高。某些生理條件的變化亦可引起轉氨本科升高,如劇烈體育活動或妊娠期可有輕度ALT的一過性升高。谷胱甘肽-S-轉移酶(GST)在重癥肝炎時升高最早,在助于早期診斷。果糖1、6-二磷酸酶是糖原合成酶之一,各型慢性肝炎血清含量明顯升高。血清鳥嘌噙酶(GDA)與ALT活性一致,并具有器官特異性。γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)在慢性肝炎時可輕度升高,在淤膽型肝炎酶活力可明顯升高。血清鹼性磷酸酶(AKP)在膽道梗阻、淤膽型肝炎中可升高。肝硬化時血清單胺氧化酶(MAO)同工酶MAO3可升高,而正常人、急、慢性肝炎患者MAO3區帶不增高,對肝硬化的早期診斷有一定意義。

3.膽固醇、膽固醇酯、膽鹼脂酶測定肝細胞損害時,血內總膽固醇減少,梗阻性黃疸時,膽固醇增加。重癥肝炎患者膽固醇、膽固醇酯、膽鹼脂酶均可明顯下降,提示預后不良。

4.血清蛋白質及氨基酸測定 慢性活動性肝炎時蛋白電泳示γ-球蛋白常>26%,肝硬化時γ-球蛋白可>30%。但在血吸蟲病肝硬化、自身免疫性疾病、骨髓瘤、結節病等γ-球蛋白百分比均可增高。

血清前白蛋白系由肝臟合成,又名甲狀腺結合蛋白、維生素A轉運蛋白,其分子量為60000,半衰期1.9天,pH為8.6,其電泳移動速度比血清白蛋白快,故稱前白蛋白。肝實質細胞損害時,其濃度即下降,其下降幅度與肝細胞損害程度一致,重癥肝炎時其值很低,甚至接近零。急性肝炎和慢性活動性肝炎患者血清前白蛋白值降低者分別可達92%和83.8%,隨著病情的恢復而恢復正常。但肝癌、肝硬化、梗阻性黃疸等疾病中其值亦可降低,應予注意。

檢測血漿中支鏈氨基酸(BCAA)與芳香族氨基酸(AAA)的比值,如比值下降或倒置,則反映肝實質功能障礙,對判斷重癥肝炎的預后及考核支鏈氨基酸的療效有參考意義。

5.血清前膠原Ⅲ?。≒ⅢP)測定 血清PⅢP值升高,提示肝內有纖維化將形成可能文獻報道其敏感性為31.4%,特異性為75.0%。PⅢP正常值為<175μg/L。

(三)血清免疫學檢查 測定抗HAV-IgM對甲型肝炎有早期診斷價值,HBV標志(HBsAg、HBEAg、HBCAg及抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc)對判斷有無乙型肝炎感染有重大意義。HBV-DNA、DNA-P及PHSA受體測定,對確定乙型肝炎病人體內有無HBV復制有很大價值。高滴度抗HBc-IgM陽性有利于急性乙型肝炎的診斷。有人用基因工程方法獲得HBsAg的前S1(pre S1)和前S2基因。用組織化學及固相放射免疫測定可研究急慢性乙型肝炎患者血中前S抗原在肝細胞中的定位,在有HBV復制的肝細胞中常含有HBsAg的前S1和前S2。血清中可測定抗-前S1和抗-前S2,前者于潛伏期即出現,后者在病毒復制終止前出現。故抗-前S1陽性可作為急性乙型肝炎早期診斷指標,抗-前S2可為肝炎恢復的指標。

丙型肝炎常有賴排隊甲型、乙型、戊型及其他病毒(CMV、EBV)而診斷,血清抗HCV-IgM或/和HCV-RNA陽性可確診。

丁型肝炎的血清學診斷有賴于血清抗HDV-IgM陽性或HDAg或HDV cDNA雜交陽性;肝細胞中HDAg陽性或HDV cDNA雜交陽性可確診。

戊型肝炎的確診有賴于血清抗HEV-IgM陽性或免疫電鏡在糞便中見到30~32nm病毒顆粒。

多聚酶鏈反應(polymerase chainreaction,PCR)是一種高特異性和高靈敏度檢測病毒性肝炎的新方法。PCR是試管內特異性DNA在引物(primer)作用下的多聚酶鏈反應,在幾小時內能合成百萬個同一種DNA,大大增加試驗的靈敏度和特異性。在病毒性肝炎時,因血清中病毒含量太少,目前檢測方法尚不夠靈敏,易造成漏診。而PCR能檢測血清中病毒含量104/ml時亦能呈陽性反應,大大提高了檢測的靈敏度。PCR最初應用于乙型肝炎的診斷,目前對丙型肝炎亦可用此法檢測而確診。

免疫復合物(IC)、補體(C3、C4)、IgG、IgA、IgM、IgE以及自身抗體(抗-LSP、抗-LMA等)測定對慢性活動性肝炎診斷有參考意義。

(四)肝穿刺病理檢查 對各型肝炎的診斷有很大價值,通過肝組織電鏡、免疫組化檢測以及以Knodell HAI計分系統觀察,對慢性肝炎的病原、病因、炎癥活動度以及纖維化程度等均得到正確數據,有利于臨床診斷和鑒別診斷。



治療措施

一般采取綜合療法,絕大多數肝炎病人都可恢復健康。治療原則以適當休息、合理營養為主,適當輔以藥物,避免飲酒、過度勞累和使用對肝臟有損害的藥物。各型肝炎治療方法如下。

(一)急性肝炎 本病為一種自限性疾病,若能早期診斷,采取適當休息、營養和一般支持療法,多數病人在3~6個月內能自愈。對臨床癥狀重篤或黃疸深重的急性肝炎患者,宜靜脈給予高滲葡萄糖液、維生素C、肝泰樂、門冬氨酸鉀鎂等藥物或加用清熱利濕(茵陳蒿湯加減)的中藥治療。對急性黃疸型肝炎(乙型)不宜用腎上腺皮質激素(簡稱激素)治療,一組1805例急性肝炎患者中911例應用激素治療,余894例僅用維生素等一般藥物治療作為對照,經18~24個月隨訪,發現激素治療組患者病情反復及演變為慢性肝炎者較對照組為多。甲型肝炎病人很少演變為慢性,故如有深度黃疸(肝內膽汗淤積),經其他療法無效時,仍可考慮用激素治療。1989我院收治的648例甲型肝中,有12例深度黃疸患者,其中7例應用激素治療,療效明顯。激素以選用琥珀酰氫可的松或強的松龍為宜,前者劑量為200~300mg加于10%葡萄糖液500ml中靜脈滴注,每隔7~10天根據肝功能改善情況可逐漸減量。后者劑量為30~40mg/d,以后逐漸減量,5~10mg/d為維持量,總療程2~3個月;上述患者,經1年隨訪均告痊愈,病程中未見病情反復。

(二)慢性肝炎 慢性病毒性肝炎目前尚缺少物效治療方法,鑒于本病的發病原理可能與病毒株的毒力、受感染肝細胞的數量和患者免疫系統的效應等因素有一定關系,故應用抗病毒藥物、調整機體免疫功能及改善肝細胞功能的藥物治療,可能起一定作用。

1.抗病毒藥物 對乙型肝炎病毒有抑制作用的藥物有干擾素(interferon、IFN)、阿糖腺苷(Ara-A、vidarabine)、一磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP)、阿昔洛韋(無環鳥苷acyclovir)、磷甲酸鈉(foscarnet)、疊氮脫氧胸腺嘧啶核苷(AET)、右旋兒茶素(cyanidanol-3)、利已韋林(三氮唑核苷、ribavirin)及干擾素誘導劑——聚胞嘧啶核苷酸(簡稱聚肌胞,即polyl:C)等。其中以干擾素和阿糖腺苷、干擾素和無環鳥苷聯合應用,激素與重組α干擾素先后使用對消除HBV復制標志較為有效。

干擾素(IFN)有α-IFN、β-IFN和γ-IFN三種,分別由人體白細胞、纖維母細胞及致敏淋巴細胞所產生,以α-干擾素作用最強。其作用機理在于阻斷病毒繁殖和復制,但不能進入宿主細胞直接殺滅病毒,而是與細胞膜接觸并在細胞內產生一種特殊蛋白質即抗病毒蛋白(AVP),后者可抑制病毒mRNA信息的傳遞,從而阻止病毒在宿主細胞內繁殖。干擾素在病毒感染的細胞中還能誘導蛋白激酶及2'5'寡腺苷合成酶(2'5'AS)的產生,然后2'5'AS激活一個內源性核酸內切酶降解病毒RNA,同時蛋白激酶能滅活核糖體合成2所必需的酶,從而使蛋白合成減少,病毒生長受到阻抑。干擾素對B細胞的功能,在一定條件下起抑制或增進作用,如干擾素濃度高時有明顯抑制抗體反應,臨床應用大劑量IFN-α治療慢性病毒性肝炎,可使血清IgG、IgM異常升高者得到改善或恢復,其作用亦系干擾素抑制B細胞的作用,使漿細胞制造免疫球蛋白抗體過多現象得到緩解所致。干擾素對效應細胞的作用,它可以增加組織相容抗原-Ⅰ(HLA-1)的表達,這些抗原對殺傷性T細胞識別靶細胞是十分重要。此外還證實γ-干擾素有增加白細胞介素-2(IL-2)受體作用,而IL-2又可增加有絲分裂刺激淋巴細胞誘生γ-IFN,故IL-2與γ-IFN在功能上有密切聯系和協調作用。

應用干擾素治療慢性乙型肝炎目的是清除體內HBV-DNA及HBeAg,并誘導血清中HBeAg轉化為抗-HBe,肝細胞核內HBcAg使其消失,肝臟組織學病變改善及ALT恢復正常。干擾素治療慢性乙肝的療效從30%~60%不等。通過近幾年來作者應用干擾素的經驗,選擇以下情況的慢性乙肝病人應用干擾素治療有較好的治療反應:即①治療前血清ALT或AST有反復波動或酶的活力有持續升高者;②治療前血清HBeAg的P/N值異常而偏低(P/N5-8)或HBV-DNA水平低(<100pg/ml)者;③有明確急性發病史,病情較短者;④應用干擾素劑量宜大(300萬~600萬單位,隔日皮下或肌肉注射1次,即3~6Mu/隔日,療程宜長,一般6~12個月為一療程;⑤肝臟病理有活動性炎癥病變9如有碎屑樣壞死)者療效佳;⑥無重疊感染者(如丙型肝炎、丁型肝炎等);⑦無HIV感染或免疫抑制治療者;⑧肝組織內含鐵量低者;⑨治療期間血清中無干擾素中和抗體產生者;⑩女性患者療效比男性為佳。本院自1988~1993年應用γ-干擾素治療43例慢性乙型肝炎,干擾素用量3Mu/d×2周,繼之3Mu/qod×14周,共治10例,干擾素用量為1M~1.5Mu/d×16周,共治15例,0.25Mu~0.5Mu/d×16周,共治10例,用量0.015Mu~0.03Mu/d×16周,共治8例,均為肌肉注射,結果:3Mu組的10例中有5例(50%)HBeAg陰轉,1Mu×1.5Mu組的15例慢性乙肝中有4例(26.6%)HBeAg陰轉,而應用小劑量(<0.5Mu)干擾素的18例無1例HBVM陰轉。本院又于1990年起用α1b基因工程干擾素(國產,現名賽若金)治療20例慢性乙型活動性肝炎(CAHB)患者,劑量為4Mu/d(16例、6Mu/d及2Mu/d各2例,2個月為一療程。結果HBeAg的陰轉率為55.0%(11/20),11例HBeAg陰轉患者中,同時抗-HBe陽轉者為6例(54.5%)。對照組14例CAHB患的血清HBeAg及抗-HBe治后均無變化。

干擾素對慢性乙肝的療效較已肯定,近期Marracher綜合文獻應用α2b干擾治療440例慢性乙肝的結果,治療HBeAg、HBV-DNA及HBsAg的陰性率分別為51%~66.49%、49%~72%及2.5%,抗HBe陽性率為44%~62%。治療3~6月,肝組織學改善占24%~60%。

α-干擾素對慢性丙型肝炎的治療,綜合18篇有關文獻表明,在不同劑量和用藥時間長短以及病情或病毒基因的差異與干擾素的療效有很大區別。在丙型肝炎中,大多數早期的研究均以肝功能ALT、AST水平的變化判定治療的效果。對α-干擾素治療有反應的病人,常表現治程中ALT、AST活力有明顯下降,能完全復常者可達50%以上。但當停藥后ALT又異常者亦有50%。從大多數臨床資料觀察α-干擾素應用劑量在3Mu以上,療程在6~12個月的一些病人ALT持續在正常范圍者占多數,若測定血清HCV-RNA由陽性轉為陰性者,則能確定臨床基本治愈。HCV-RNA定量測定是預測α-干擾素治療療效,調整劑量及決定療程的可靠指標。與α-干擾素治療療效有關因素有以下幾方面:①病程短,早期用α-干擾素治療者;②HCV-RNA水平低者;③應用α-干擾素劑量大(4.5Mu~6Mu或10Mu/d~qod)治療療程>6個月,長者可達1年或更長;④HCV基因Ⅲ的病人;⑤用藥后ALT在2個月后能持續正常者的慢性丙肝病人往往能取得良好的療效。

阿昔洛韋(無環鳥苷)在細胞內能轉變為具有抗病毒活性的三磷酸無環鳥苷,后者具有抑制病毒DNA多聚酶和中止病毒DNA鏈延伸的作用。無環鳥苷對病毒DNA多聚酶的抑制作用,比對宿主細胞DNA多聚酶的抑制作用強10~30倍,約3000倍的抑制病毒增殖濃度才能抵制宿主細胞的生長,故其對機體毒性極低。阿糖腺苷對慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者清除HBV復制標志的效果約20%(16/80),無環鳥苷對抑制血清HBV有效率約26.6%(4/15);而以上藥物分別與干擾素聯合治療時可提高療效。1981年Scullard等對16例慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者使用IFN Ara-A聯合療法,治后HBeAg轉陽者43.7%(7/16)。1987年Man等采用IFN與脫氧無環鳥苷聯合治療18例慢乙肝患者,治后HBeAg轉陰者38.9%(7/18)。此外,激素與抗病毒藥先后應用,對慢乙肝患者HBeAg轉陰等有較好作用。Yokosuka等對29例HBeAg陽性的慢性肝炎患者分3組治療,第1組9例先用強的松龍,每日40mg,連用4周,隔1~2周繼用Ara-A,劑量為每日5~10mg/kg靜注,持續4~8周。治后HBeAg轉陰者6例(67%),DNA多聚酶活性消失者7例(78%)。第2組10例單用阿糖腺苷,劑量為每日5~10mg/kg,4~8周為1療程,治療后HBeAg轉陰者1例(10%)、DNA多聚酶活力消失者6例(60%)。第3組10例為對照(未用激素或Ara-A),HBeAg轉陰者2例(20%),DNA多聚酶活性消失者2例(20%)。近年來文獻報道激素與重組α干擾素(基因工程制備的干擾素)先后治療慢乙肝患者能提高療效。1988年韓國召開亞太地區干擾素會議,綜合日本、香港、臺灣報道215例慢乙肝患者中,應用激素與重組α-2b干擾素9INTRON-A)先后投藥的療效,結果HBeAg陰轉率為76.0%、HBV-DNA陰轉率80%,抗-HBe陽轉率24.6%,ALT恢復正常82.3%。1989年我院等應用激素與INTRON-A先后療法,治療9例慢乙肝患者,結果HBeAg轉陰為7/9例,同時抗-HBe陽轉為5/9例。藥物使用方法為:先予強的松龍治療4周(40mg/d×14天,繼以20mg/d×14天),然后撤除強的松龍,間歇1周后再予INTRON-A治療。劑量為2.5×106~5×106IU,每日肌注1次,連續2周,第3周開始,同一劑量1周3次,共14周。藥物副作用有發熱、全身酸痛、白細胞減低等,停藥后即消失。

干擾素誘導劑-聚肌胞對清除HBeAg和降低DNA多聚酶活性似有一定療效。本品與Ara-A聯合治療慢乙肝患者可鞏固療效,我院曾報道應用Ara-A4周療法之后,給予聚肌胞,隔日肌注4mg,連續3個月,與對照組相比,HBeAg、HBV-DNA和DNA多聚酶陰轉率有明顯差異。

2.免疫調節劑

⑴免疫抑制療法

常用藥物有腎上腺皮質激素(強的松、強的松龍、地塞米松、琥珀酰氫可的松等)、強力新、秋水仙堿、硫唑嘌噙等。激素治療病毒性肝炎的新概念是抑制遲發型免疫反應,可使胸腺萎縮、破壞,從而減少淋巴細胞的生成。激素可增加肝糖原,促使肌肉和骨骼的蛋白質分解,相反,在肝內可促使肝細胞合成蛋白質。文獻報道小劑量激素能促進機體巨噬細胞吞噬作用,中、大劑量激素有抑制細胞的吞噬功能,故病人長期使用激素易發生繼發感染。激素有保護肝細胞的溶本科體膜和線粒體的作用,并能促進毛細膽管內膽汗的排泄,故而有退黃利膽作用。但本品有抑制抗體產生,招致形成肝炎病毒攜帶狀態的可能,故應嚴格掌握適應證。慢性活動性肝炎(慢活肝)應用激素的指征為:①病情反復波動,伴有肝外自身免疫狀態的癥狀和體征,如慢性多發性關節炎、慢性腎小球腎炎、慢性潰瘍性結腸炎、橋本氏甲狀腺炎、脈管炎、皮肌炎等;②肝功能異常,如血清球蛋白明顯增高、A/G倒置、轉氨酶反復異常,且AST∶ALT>0.5∶1,并伴黃疸經其他治療無效者;③免疫球蛋白明顯增高、類風濕因子(RF)和自身抗體(如平滑肌抗體、抗核抗體、抗線粒體抗體、抗甲狀腺抗體、抗腎抗體、抗膽管抗體、抗枯否氏細胞抗體、抗心肌抗體、抗-LSP和抗-LMA等)持續陽性者;④HBV標志以陰性為宜;⑤無激素治療禁忌證(如高血壓、糖尿病、潰瘍病、高脂血癥等)者;⑥慢性淤膽型肝炎等。采用激素治療慢性活動性肝炎各學者意見尚未完全一致,宜根據口才的臨床特點、實驗室檢查以及病理與免疫學指標等作出決定。若能嚴格掌握指征,則可能取得一定效果。

強力新(Minophagen-C)為一種類皮質激素的新制劑,主要成分為甘草酸。日本齡木宏等應用本品治療慢性肝炎67例,臨床療效達68.6%(46/67),對照組66例中僅17例有效(25.7%)。國內汪俊韜等應用強力新治療25例慢性肝炎,同期內以安慰劑治療23例慢活肝,并以雙盲法對照,證實強力新組在用藥后2~4周時的降酶(ALT)作用顯著優于對照組,但最終療效與對照組相比,無顯著差異。本院曾用國產強力新(強力寧)注射液并以雙盲對照法治療慢性肝炎34例,證實本藥對慢性肝炎的臨床療效為82.4%(28/34),對肝功能ALT及AST異常者降酶有效率分別為82.4%及62.9%。吳唯一等報道用強力寧治療104例慢性肝炎,顯效53例,有效38例,無效13例,總有慢性肝炎,顯效53例,有效38例,無效13例,總有效率87.5%,降酶(ALT)效果取決于強力寧劑量,常用劑量為160~240mg加于10%葡萄糖250~500ml靜脈滴注,每日1次,1~2個月為一療程。在鼠的動物實驗中,強力新能誘導動物體內干擾素的產生。熊田博光等報道8例HBeAg陽性慢活肝患者,用強力新治療后有6例轉陰,其中3例產生e抗體。本院對10例慢活肝應用強力新治療前后分別測定患者血清中干擾素滴度,結果未證實本品有誘導病人體內產生干擾素的作用。文獻報道強力新除有類激素作用外,并可降低膽固醇、抗過敏和阻止抗原抗體復合物的形成。有關強力新治療慢性肝炎的作用機理目前尚未十分清楚,其遠期療效亦有待進一步觀察。

秋水仙堿(colchicine)為治療痛風藥物,近年來少數學者用以治療慢活肝和肝硬化,獲得一定療效。1973年Kojkind等指出本品具有抑制肝臟纖維化的作用。Shek等證實秋水仙堿能殺傷抑制性T細胞(Ts),從而消除Ts對抗體形成的抑制作用。周明行等報道,應用秋水仙堿治療12例慢活肝患者,治后顯效,有效者分別為5例和3例,有效率為66.7%(8/12)。動物實驗證實,秋水仙堿對中毒性肝炎小鼠的肝細胞病變有修復作用。臨床治療劑量為每次0.5mg,每日服2次,3個月為一療程。本品的副作用為可使白細胞及血小板減少。

⑵免疫促進劑

慢性乙型肝炎患者細胞免疫功能大多低下,致使肝炎病毒在體內持續存在,通過免疫反應產生肝細胞壞死。如能使機體細胞免疫功能恢復,病毒有可能得以清除,從而使疾病恢復。試用的藥物有免疫核糖核酸、胸腺肽、豬苓多糖、香菇菌多糖、云芝胞內多糖及白細胞介素-Ⅱ等。免疫核糖核酸系從HBsAg免疫的動物脾及淋巴結提取而得,具有免疫生物活性。文獻報道18例慢性乙型肝炎患者,經本品治療后,有7例HBeAg轉陰,而對照組15例中,僅1例HBeAg轉陰。本院用免疫核糖核酸治療9例慢活肝患者,結果4例HBeAg轉陰,其中2例產生e抗體。用法:每周2次,每次皮下注射2ml,兩個月為一療程。用藥期間未見不良反應。胸腺肽在體外能促進T細胞的成熟分化,系從?;蜇i胸腺中提取的血清胸腺因子,臨床治療慢性乙型肝炎患者似有免疫增強作用。用法:每周2次,每次肌注4mg,2~3個月為一療程。治程中少數患者轉氨酶可暫時上升,但不影響治療。豬苓多糖為中藥豬苓中提取的有效成分,實驗證明有減輕肝損傷及促進肝臟再生的作用。文獻報道150例慢性乙型肝炎中,用藥后有60例HBeAg轉陰,而對照組36例中僅1例HBeAg轉陰。用法:每日1次,每次20~40mg作深部肌注,連續20天,休息10天,3個月為一療程。應用本品無明顯副作用。香菇菌多糖是從香菇菌深層培養的菌絲體和發酵液中得到的多糖體,國內幾家醫院臨床試用,對慢性乙型肝炎的有效率為52.8%,比對照組36.8%略佳。但HBV標志轉陰率僅17%。用法:每日2次,每次口服5片(每片含2mg),2~3個月為一療程。云芝胞內多糖為雜色云芝菌發酵菌絲提出的一種葡聚糖,在動物體內可誘生干擾素,能促進吞噬功能,對實驗性四氯化碳引起的肝損害有保護作用。穆國堯等報道用云芝胞內多糖治療慢性乙型肝炎47例,HBsAg轉陰或滴度下降者12例,病人非特異性免疫功能有所增加。用法:每日3次,每次口服1克,連續3個月。白細胞介素-Ⅱ(IL-Ⅱ)治療慢性乙型肝炎國外已有報道,在乙型慢活肝時,T淋巴細胞產生白細胞介素-Ⅱ低下,以外源性基因重組的IL-Ⅱ治療,可使HBV復制標志轉陰,DNA多聚酶活力亦降低,國內亦已在試用中。對慢性乙型肝炎的治療劑量為每周2次,每次1000單位,2~3個月為一療程。

3..改善肝細胞功能的藥物 慢性肝炎患者可適量補充多種維生素(復合維生素B、B1、C、K等),以促進消化功能、提高食欲,對促進肝細胞的修復有一定作用。1、6-二磷酸果糖(FDP)為高能量細胞促進劑,它與肝細胞膜表面接觸后,產生二磷酸果糖激酶,后者能促進細胞內ATP合成增加,使細胞的鈉泵作用加強,有利于細胞內外鉀、鈉離子的交換,從而使肝細胞混濁腫脹、水腫樣病變得以修復,肝細胞功能亦隨之恢復。用法:每日1次,每次5~10克加于5%葡萄糖液或緩沖液100ml內靜脈滴注,2周為一療程。本品適用或緩沖液100ml內靜脈滴注,2周為一療程。本品適用于病情較重的慢活肝伴有黃疸的病人。阿卡明(aicamin)可改善肝臟的蛋白、脂肪和糖代謝,對降低轉氨酶亦有一定作用,劑量為每日3次,每次口服0.1~0.2g,2~3個月為一療程。

中草藥及其制劑對改善肝細胞功能及臨床癥狀均有一定作用。常用者有五味子單體合成劑——聯苯雙脂、垂盆草、雞骨草、葫蘆素片、水飛薊(益肝靈)、齊墩果酸片、甘草甜素片、黃芩甙、茵梔黃、青葉膽、螃蜞菊、肝炎靈(山豆根)、苦參片、黃芪、丹參、護肝片等,其中以聯苯雙脂、精制垂盆草、肝炎靈等降酶效果最明顯,但停藥后部分病人的酶值又復升高,以上藥物的作用機理尚在深入研究中。

(三)重癥肝炎的治療 急性重癥肝炎病死率高,目前尚無滿意的特殊治療,故采取綜合性治療措施很有必要。

1.一般治療 患者應絕對臥床休息,防止交叉及繼發感染,對意識障礙病人應注意皮膚、口腔護理,避免褥瘡及呼吸道感染,病室內定時作紫外線消毒,工作人員嚴格執行隔離消毒制度,對長期靜脈輸液及保留導尿管者應防止繼發感染。飲食以清淡低脂流質為主,對昏迷病人應予鼻飼,每次鼻飼前應抽胃內容物,注意有無出血。有肝昏迷前期癥狀者不能食高蛋白飲食。有腹水患者宜記24小時液體出入量,補液量應適當限制。注意預防繼發感染,可注射丙種球蛋白,每次3ml肌注,每周1次,或口服卡那霉素1.0g,每日2次,以控制腸道細菌的生長。

2.抗病毒藥物應用 1986年Price等報道1例乙型肝炎及δ病毒混合感染所致急性重癥肝炎(暴發型肝炎)患者,使用磷甲酸鈉治療,取得滿意療效,治療后第3天病人清醒(治前深度昏迷),最后HBV標志亦轉陰。1987年Hedin綜述使用磷甲酸鹽治療乙型肝炎或丁型肝炎混合感染的8例暴發型肝炎,其中6例存活。磷甲酸鈉總量達30g。國內磷甲酸鈉已試制成功,不久將可供臨床使用。

3.免疫調節劑的應用

⑴腎上腺皮質激素(激素)治療:國外學者對近20年來應用激素治療重癥肝炎的結果作回顧性評價,認為激素對本病肯定無效。但從國內資料看來,對早期患者免疫學檢查證明有較強免疫(包括細胞和體液免疫)反應者,用激素治療仍可獲得一定療效??蛇x用琥珀酰氫化可的松300~500mg加工10%葡萄糖500ml中,靜脈滴注,每日1次,5~7天為一療程。

⑵胸腺肽治療:國內報道胸腺肽與其他綜合療法對50例亞急性重癥肝炎患者的治療結果:治療組病死率28%(14/50),對照組病死率75%(39/52)。治療組昏迷者23例,10例存活,而對照組昏迷者21例,3例存活,兩組比較,有非常顯著差異。胸腺肽劑量為20mg加于10%葡萄糖250ml靜脈滴注,每日1次,待病情好轉逐漸減為隔日1次至每周1次。采用胸腺肽等綜合療法,可使病死率降至28%,但上述病例平均每例應用血漿2900ml,白蛋白28%,但上述病例平均每例應用血漿2900ml,白蛋白160g,難以推廣普及。

⑶強力寧:本口有類似腎上腺皮質激素作用,臨床已應用于重癥肝炎的治療方法為強力寧160~240mg加于10%葡萄糖500ml中靜脈滴注,每日1次,待病情好轉逐漸減量至80~120mg/日。以強力寧與激素對比觀察各治療20例慢性重癥肝炎,結果表明,采用激素治療組的繼發感染率明顯高于強力寧治療組,(10/20與1/20之比)P<0.01。而臨床癥狀與肝功能的改善、復發率及病死率等兩組無差別。

4.活躍微循環的藥物治療 文獻報道莨菪類藥物和小劑量肝素、丹參等,有改善微循環的作用。朱家騏等報道58例重癥肝炎(急性33例)、亞急性25例)用包括莨菪堿類藥等的綜合療法,結果死亡27例,病死率為46.55%,對照組61例中,死亡40例,病死率為65.47%,兩組相比有顯著差異??娬飯蟮?2個單位647例重癥肝炎以莨菪類藥為主進行治療,并與360例對照組進行療效比較,結果表明,在綜合治療基礎上加用莨菪類藥能明顯提高重癥肝炎的存活率,還發現莨菪組患者尿量明顯增多,能顯著減少肝腎綜合征的發生。本院應用東莨菪堿治療重癥肝炎,經甲皺微循環鏡檢查,發現重癥患者常有毛細血管攀細長或扭曲,伴微血管痙攣及滲血現象,經東莨菪堿治療后微血管痙攣改善、紅細胞流速增快。東莨菪堿劑量為0.6~1.2mg加入10%葡萄糖液中靜脈滴注,每日1次。

5.肝昏迷的治療 由血氨增高引起肝昏迷者應用谷氨酸類、乙酰谷酰胺等有一定療效,乙酰谷酰胺通過血腦屏障,分解為谷氨酸及γ-氨基正丁酸,有降低腦內氨的作用。由胺類物質(如苯乙醇胺、苯丙氨酸、β-羥酪胺等)代謝障礙引起神經系統癥狀者可用左旋多巴治療,左旋多巴能與上述胺類物質相拮抗而解除神經傳遞的障礙,使正常功能恢復。左旋多巴劑量為每次100~150mg,加于10%葡萄糖液500ml中靜脈滴注,每日1~2次。應用本品時可發生短暫高血壓現象,故有腦水腫者不宜應用。重癥肝炎肝昏迷時常有支鏈氨基酸與芳香氨基酸比例失調,可從正常時的3~3.5下降至2以下。應用支鏈氨基酸治療重癥肝炎肝昏迷可獲一定效果。此外,應用血液交換、體外肝灌流、吸附劑灌流及血液透析或濾過等治療重癥肝炎肝昏迷,能暫時使患者意識清醒,但不能提高本病存活率。胰高糖素-胰島素療法可促進氨基酸透過細胞膜及促進蛋白分解,有助于改變和維持支/芳比值,改善肝性腦病。劑量為每日胰高糖素1~2mg、正規胰島素6~12u,加于10%葡萄糖500ml中靜脈滴注,2~3周為一療程。療程中常見副作用有惡心、嘔吐等。

6.其他 重癥肝炎患者常并發出血、感染、腦水腫、腎功能衰竭和電解質紊亂等,必須加以及時處理。由肝細胞合成凝血因子減少所致的出血可用凝血酶原復合物400u加入5%葡萄糖250ml靜脈滴注,每周3~4次,并用維生素K120~30mg肌注或稀釋后靜滴,每日1次。對有繼發細菌感染者,如膽道、腹腔、泌尿道、腸道、肺部感染等,可根據感染部位,致病菌種類以及有無腎功能損害等選用β-內酰胺類(青霉素類或頭孢菌素類)以及氨基糖甙類(慶大霉素、丁胺卡那霉素等)抗生素。肝昏迷伴腦水腫、腦疝的治療,可給20%甘露醇250ml于30分鐘內快速靜滴,亦可加用利尿劑。肝腎綜合征可給多巴胺擴張腎動脈,也可用較大劑量利尿劑(速尿、丁胺脲等),同時禁用對腎有損害的藥物。
(來源: 互聯網 )


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